Helicobacter pylori

O género Helicobacter pertence a uma superfamília de bactérias gram negativas, destacando-se entre as espécies que o constituem a Helicobacter pylori (H. pylori). Esta bactéria nos últimos anos tem dado origem a um surto «explosivo» de investigação, sobretudo depois que a comunidade científica reconheceu como provada a relação, já avançada por Warren e Marshal em 1983, com a doença ulcerosa e algumas afecções malignas a nível do estômago e duodeno. Em Setembro de 1996 reuniu em Maastricht o «European Helicobacter pylori Study Group» com a finalidade de encontrar entre um elevado número de trabalhos discordantes e controversos o consenso para a elaboração de regras gerais sobre a aplicação à prática clínica dos conhecimentos adquiridos.

Características da H. pylori

Embora possa apresentar morfologias distintas, é normalmente uma bactéria helicoidal com 0,3 a 1,0 µm de largura e 1,5 a 5,0 µm de comprimento. Possui num dos seus polos flagelos que lhe conferem motilidade e cujo número pode ir até 5. Cresce de preferência a 37ºC em ambientes com baixa p.p. de O2 (microaerofilia) e é acidófila. H. pylori é uma espécie homogénea quando considerada fenotipicamente, mas apresenta, porém, uma diversidade Genómica única no mundo bacteriano. Um melhor conhecimento do seu genoma, que já pode ser procurado na Internet (http://www.tigr.org/), vai permitir progressos nomeadamente a nível das determinantes da sua virulência. Como patogénico não invasivo, tem o seu principal habitat a nível do estômago, onde reside habitualmente embebido no muco ou na camada epitelial que lhe fica subjacente, nos espaços intercelulares e em zonas de metaplasia epitelial gástrica. Tem sido também referida a sua presença no suco gástrico e na cavidade oral. Entre os seus constituintes potencialmente patogénicos e contribuintes para a adaptação ao meio ambiente, encontram-se a urease, citotoxinas (por exemplo, cagA e vacA), lipase, fosfolipase A, adesinas e uma hemolisina, Algumas dessas substâncias vão ser mais desenvolvidas em alíneas seguintes.

Transmissão da H. pylori

A infecção pela H. pylori é adquirida predominantemente antes dos cinco anos de idade e, mais raramente, durante a vida adulta. De uma maneira geral a susceptibilidade a esta infecção, nomeadamente em crianças, é significativamente menor nos países desenvolvidos do que nos países em vias de desenvolvimento, embora a prevalência da H. pylori possa variar, sem explicação aparente, de país para país. A transmissão oral-oral, gastro-oral e fecal-oral, são as mais prováveis entre outras possibilidades, como a que sugere que a água potável é veículo da bactéria.

Adaptação à Colonização da Mucosa Gástrica

Uma vez no estômago, a H. pylori procura «fugir apressadamente» à acidez gástrica que lhe é hostil, movendo-se com o auxílio dos flagelos e doutras capacidades de motilidade ainda pouco esclarecidas, para atravessar o muco em direcção à superfície das células epiteliais gástricas. Esta motilidade é imprescindível para persistente colonização do estômago pela bactéria. A H. pylori vai sobreviver a um pH igual ou inferior a 3, em virtude do seu abundante teor em urease. Esta enzima, cuja actividade depende dos iões níquel, existe no interior de todas as bactéias desta espécie onde vai promover a formação de amónia como fonte de nitrogénio para a síntese dos aminoácidos. Contudo, numa dada percentagem de H. pylori encontra-se também à superfície da membrana nuclear, onde chegaria através de mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. Uma das últimas hipóteses avançadas propõe que após a autólise de algumas bactérias, muitas das suas proteínas intracelulares, entre as quais a urease, seriam absorvidas à superfície doutras H. pylori. É a urease extracelular que vai permitir a sobrevida da bactéria e o início da colonização ao hidrolisar localmente a ureia, com libertação de amónia suficiente para neutralizar a acidez no local onde a bactéria se encontra implantada (Quadro I).

Quadro I

A urease catalisa a hidrólise da ureia que dá origem a amónia e a carbamato. Este último hidrolisa espontaneamente para dar outra molécula de amónia e ácido carbónico.

H2NNH2 + H20 NH3 + H2NOH

Subsequentemente, a amónia equilibra-se com água, formando hidróxido de amónio, o que origina um rápido aumento de pH.

H2NOH + H2O NH3 + H2CO3

Aparentemente dotada de tropismo específico, a H. pylori vai aderir às células gastroduodenais através de variadas «adesinas».

Propriedades Patogénicas da H. pylori

Um dos aspectos mais intrigantes na infecção pela H. pylori é o facto de que só uma minoria dos seres humanos infectados desenvolvem lesões gastro-duodenais severas. Isto sugere estirpes virulentas nesses casos, enquanto que doentes com simples gastrites e sem úlcera ou cancro estariam infectados com estirpes de baixo potencial patogénico. Referem-se a seguir alguns dos putativos factores de patogenicidade atribuídos à H. pylori.

Urease

O seu papel é essencial para iniciar a infecção no estômago. Não é uma adesina, mas estimula uma resposta imune local, nomeadamente ao activar os macrófagos dos tecidos gástricos, provavelmente em interacção com uma proteína do choque térmico também dependente dos iões níquel. Em casos graves de patologia gástrica tem-se encontrado aumento da sua actividade enzimática. Comportando-se como antigénio, a urease desencadeia como resposta nos organismos infectados a produção de IgG e IgA específicas.

VacA

Algumas estirpes de H. pylori produzem uma toxina que causa a formação de vacúolos em células epiteliais do estômago cultivadas «in vitro». Essa toxina designa-se por VacA (Vacuolating cytotoxin A). Com percentagens para a correlação entre a existência de estirpes VacA+ e patologia gastroduodenal variando amplamente entre os países onde foram estudadas, verifica-se, porém, que estirpes VacA+ têm sido, em geral, mais frequentemente isoladas em doentes com úlcera do que em doentes sem úlcera. O conhecimento da interacção entre esta toxina e as células epiteliais está em vias de ser esclarecido, e o seu desigual poder patogénico tem sido atribuído à grande heterogeneidade da sua composição química. O leque das acções patogénicas atribuídas à VacA tem sido alargado ultimamente, pois poderá também estar implicada na inibição da proliferação celular, na estimulação de variados sistemas de segundos mensageiros e na libertação de pepsinogénio.

CagA

A H. pylori produz outra toxina altamente antigénica, codificada pelo gene CagA (Cytotoxin associated gene A), à qual o organismo reage com formação de IgG e IgA específicas. Embora já se coloquem algumas reservas ao poder patogénico desta proteína, a maior parte dos ensaios clínicos efectuados continuam a confirmar que, pelo menos nos países mais desenvolvidos, os indivíduos CagA+ se encontram em maior risco de contrair úlceras pépticas ou até carcinoma gástrico do que pacientes CagA-. Em relação a esta proteína, a descoberta mais importante feita recentemente foi a existência na região do ADN onde se situa o gene CagA de 40 ou mais genes distintos que, no seu conjunto, estão incluídos numa ilhota de patogenicidade cag. Esses genes codificarão um sistema secretor de proteínas que, uma vez à superfície, interactuam com as células epiteliais causando-lhes lesão. A proteína CagA não faz parte deste sistema e a sua detecção constituiria apenas um marcador para a presença da ilhota de patogenicidade cag.

Adesinas

Um conjunto de substâncias necessárias para a adesão da H. pylori às células epiteliais gástricas é importante para o seu papel patogénico. Fazendo a ponte entre um composto da membrana bacteriana e um receptor nas células epiteliais, essas substâncias chamam-se no seu conjunto adesinas e, além de determinarem alterações morfológicas a nível celular, também estimulam a produção de citocinas. Um receptor a nível da mucosa gástrica para a adesão, poderá ser um antigénio do grupo sanguíneo O, o que explicaria a maior tendência dos portadores deste grupo para adquirir úlcera péptica.

Resposta Celular e Imunológica do Hospedeiro à «Invasão» pela H. pylori

Embora haja variados padrões de resposta à colonização gástrica pela H. pylori, existe consenso em que essa resposta está dependente dum grande número de componentes, alguns dos quais começam a ser conhecidos. A hipercloridria pós-prandeal com diminuída secreção de bicarbonato pelo duodeno coincidem na maioria dos doentes infectados. Esta hiperacidez tem sido explicada por estimulação dos receptores H2 para a histamina por um metabolito produzido pela H. pylori e/ou pelo aumento de produção de interleucina-1B pelo hepatócito. Na mucosa gástrica, além duma resposta proliferativa, aumenta a produção de citocinas, nomeadamente a IL-8, ao mesmo tempo que se verifica a infiltração por neutrófilos e células mononucleares. Há também lesão oxidativa, principalmente devida à redução do nível de anti-oxidantes como, por exemplo, a vitamina C. Está já descrita uma complexa resposta imunológica das células gástricas à H. pylori e seus componentes essencialmente dependente dos elementos mononucleares e dos linfócitos-T da mucosa. A infecção pela H. pylori pode também induzir a formação de auto-anticorpos específicos para os canalículos das células parietais do estômago, o que permitiria considerar como doença auto-imune os casos em que se verifica atrofia gástrica. Cistologicamente, a destruição do tecido glandular é acompanhada de infiltração peri-glandular e intra-epitelial por linfócitos. A exemplo do que acontece em outras doenças auto-imunes, neste caso a destruição tecidual seria também primariamente devida ao efeito cito-tóxico dos linfócitos-T e não aos referidos auto-anticorpos.

Patologia Relacionada com a H. pylori

A infecção pela H. pylori é o principal factor adquirido ou ambiental na patogénese de um espectro de doenças gastro-intestinais que incluem gastrite, úlcera duodenal, úlcera gástrica, carcinoma gástrico, e linfoma MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). A gastrite crónica atribuída à H. pylori tem uma grande variabilidade na sua actividade e distribuição topográfica, e está muitas vezes associada à doença ulcerosa. Contudo, verifica-se geralmente que só uma pequena percentagem do universo infectado pela H. pylori evolui para úlcera péptica. Na úlcera duodenal, que é um desfecho pouco comum para a infecção pela H. pylori, a bactéria encontra-se presente na quase totalidade dos doentes. Já na úlcera gástrica, cerca de 30% dos casos são H. pylori negativos. Por outro lado, a úlcera duodenal é acompanhada de gastrite predominantemente antral, e na úlcera gástrica observa-se geralmente pangastrite crónica com metaplasia intestinal e atrofia glandular. No que diz respeito ao cancro do estômago, é sugestiva a correlação da sua incidência em diferentes partes do mundo com a prevalência a esses níveis da H. pylori. Contudo, e contrariando a referida tendência, verifica-se variabilidade na incidência de carcinoma gástrico em países com idêntica prevalência de H. pylori. Alguns autores consideram a gastrite atrófica e a metaplasia intestinal determinadas pela H. pylori como afecções pré-malignas, embora seja discutível que uma elevada prevalência de gastrite por H. pylori seja preditiva de elevada prevalência de cancro. Deve, pois, deduzir-se destas observações que causas multi-factoriais e ainda mal esclarecidas influenciam o curso natural da infecção por H. pylori para lesões gástricas mais avançadas. As responsabilidades da bactéria, do hospedeiro e do meio-ambiente na génese dessas lesões continuam a procurar esclarecer-se através de um surto «meteórico» de investigação básica e de ensaios clínicos.

Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINE) e H. pylori

A infecção pela H. pylori e os AINE são ambos causas reconhecidas de doença ulcerosa gástrica. Porém, não foi possível até agora demonstrar a evidente interacção entre esses dois ulcerogénios.

H. pylori e Refluxo Gastro-Esofágico

O refluxo gastro-esofágico e a esofagite que o acompanha não devem depender da infecção pela H. pylori. A observação de que nos doentes tratados para erradicação da bactéria aparece com frequência refluxo gastro-esofágico, até sugere que a presença da H. pylori pode proteger o aparecimento do refluxo. Por outro lado, tem-se observado o desenvolvimento acelerado de gastrite atrófica em doentes H. pylori positivos após tratamento prolongado do refluxo gastro-esofágico com inibidores da bomba de protões.

Dispepsia e H. pylori

Apresentando-se como dor abdominal persistente ou recorrente com sensação de desconforto no abdómen superior e relacionada ou não com as refeições, a dispepsia é referida em cerca de 3% das consultas de clínica geral e, por vezes, em até 40% das consultas de gastro-enterologia. Numa grande parte dos casos não se encontra justificação ulcerosa para a dispepsia que, então, é considerada funcional. Entre a constelação de causas responsáveis pelos sintomas dispépsicos poderá estar a H. pylori, uma vez que tem sido detectada em aproximadamente 50% dos casos de dispepsia funcional. Neste sub-grupo, está indicada a erradicação da bactéria.

Infecção por H. pylori e Doenças Extra-Digestivas

Como causa de prolongada inflamação crónica, é de admitir que a H. pylori possa, consoante o seu maior ou menor grau de virulência e a predisposição genética do hospedeiro, ser responsável por patologias a níveis extra-gástricos. Estas iriam de reduzida estatura em crianças ou atraso na menarca, até doença coronária, doenças funcionais vasculares (por exemplo, síndroma de Raynaud), doenças auto-imunes (por exemplo, Púrpura de Schönlein-Henoch e síndroma de Sjögren) e doenças de pele.

Diagnóstico da Infecção por H. pylori

Continua ainda a procurar-se o teste ideal para diagnosticar com exactidão a H. pylori. Os métodos actualmente disponíveis podem dividir-se em invasivos e não-invasivos, dos quais serão referidos a seguir os mais utilizados na prática clínica.

Testes Invasivos

Todos são levados a cabo numa amostra de mucosa gástrica obtida por biópsia.

Teste rápido da urease: pesquisa a actividade enzimática da urease num pequeno retalho da mucosa. Embora de execução simples e fornecendo resultados num breve intervalo de tempo, deve ser interpretado com prudência em doentes pré-tratados com inibidores da bomba de protões.

Cultura: é o mais específico, mas requer cuidados especiais no transporte da biópsia ao laboratório.

Histologia: o exame histológico das amostras é muito frequentemente utilizado.

Testes de biologia molecular: o uso da «Polymerase Chain Reaction (PCR)» permite detectar em biópsias gástricas, no suco gástrico ou nas fezes, sequências específicas de DNA, com grande utilidade para identificação de estirpes patogénicas de H. pylori de crescimento lento.

Testes Não-Invasivos

Sorologia: consiste na determinação quantitativa e/ou qualitativa dos anticorpos IgG anti-H. pylori. O método imunoenzimático (ELISA) usando como marcador a peroxidase é o mais frequentemente utilizado para esse fim. Deve ser encarado somente como método de despiste, utilizando-se a maior parte das vezes em doentes dispépticos ou em doentes assintomáticos numa tentativa de erradicar na população a H. pylori como prevenção do cancro do estômago. Em casos de sorologia positiva, o diagnóstico de gastrite ou de úlcera deverá ser confirmado por avaliação clínica e exames mais específicos. O título de anticorpos no soro diminui muito lentamente após a erradicação da H. pylori, estando descrito que atinge à volta de 50% do valor inicial ao fim de 6 meses, se não houver recidivas.

Interpretação do doseamento quantitativo de IgG utilizando o método sorológico:
  • IgG < 15 uR/mL - soro não reactivo
  • IgG entre 15 e 30 uR/ml - soro levemente reactivo
  • IgG > 30 uR/ml - soro reactivo

Teste respiratório baseado na ureia marcada pelo 13C

O doente ingere uma dose de ureia marcada pelo 13C. Se a H. pylori estiver presente no estômago, a sua urease vai hidrolisar a ureia, libertando-se CO2 marcado que entra na corrente circulatória e passa aos pulmões, donde é exalado. A radioactividade no ar expirado permite assim avaliar o grau de infecção pela H. pylori. Ao contrário do método sorológico, este teste negativa muito precocemente após tratamento de erradicação.

Terapêutica da Infecção por H. pylori

Apesar de múltiplos esquemas terapêuticos terem sido clinicamente testados nos últimos dois anos, ainda não surgiu o tratamento ideal para a infecção pela H. pylori. A discrepância entre os resultados de muitos estudos tem sido atribuída à variabilidade dos testes laboratoriais que avaliam in vitro a resistência da bactéria aos antibióticos. Os regimes em que se utilizam só dois fármacos estiveram longe de atingir 100% de erradicação, por isso foi proposta a associação de três fármacos, a qual em múltiplos ensaios clínicos europeus se mostrou eficaz em mais de 90% dos casos. Dos três fármacos, um é obrigatoriamente um inibidor da bomba de protões (IBP) ou, em sua substituição, um antagonista dos receptores H2 da histamina. Os IBP têm sido usados mais frequentemente.

Exemplos de variados esquemas de terapêutica tripla:

1)
  • Omeprazol (20 mg 2xdia)
  • Amoxicilina (1000 mg 2xdia)
  • Claritromicina (5000 mg 2xdia)

2)
  • Omeprazol (20 mg 2xdia)
  • Metronidazol (400 mg 2xdia) ou Timidazol (1000 mg 2xdia)
  • Claritromicina (250mg 2xdia)

3)
  • Omeprazol (20 mg 2xdia)
  • Amoxicilina (500 mg 2xdia)
  • Metronidazol (400 mg 2xdia)

O esquema 1) é aconselhável quando se suspeita de resistência ao metronidazol e o esquema 3) é aconselhável quando se suspeita de resistência à claritromicina.

Terapêutica quádrupla - Propôe-se a adição dum IBP a dois antibióticos mais um sal de bismuto da ranitidina (antagonista dos receptores H2 da histamina). Tem-se mostrado eficaz em 95-100% dos casos, nomeadamente naqueles em que havia resistência primária ao metronidazol.

Vacinação

Considerando a urease e as proteínas dos flagelos importantes factores de patogenicidade da H. pylori, a criação de vacinas contra estas substâncias foi uma das formas de profilaxia já tentada. Encontram-se neste momento em fase de ensaio clínico vacinas de segunda geração que utilizam urease recombinante junto a um adjuvante da mucosa. Espera-se que num futuro não distante aparecerão vacinas mais eficazes, provavelmente multivalentes e associadas a mais potentes adjuvantes. O organismo humano responde a estas vacinas com a produção de imunoglobulinas G (IgG 1) e de imunoglobulina A (IgA).

Recomendações da Reunião de Maastricht (1996)

A observação do doente pode ser feita a três níveis:

  1. Clínico geral;
  2. Gastroenterologista;
  3. Autoridade de saúde pública.

O clínico geral deve atender à idade do doente, à existência de dispepsia e de sintomas de alarme (anemia, perda de peso, disfagia, massa palpável, síndroma de má absorção, etc). Se na altura da primeira consulta o doente apresentar dispepsia isolada, tiver idade inferior a 45 anos e um teste não invasivo positivo, o clínico geral pode tratar a infecção. Porém, se a idade for superior a 45 anos, ou se com qualquer idade existirem sintomas de alarme, o doente deverá ser enviado ao gastroenterologista.

Referências

Atingem vários milhares os trabalhos sobre H. pylori publicados nos últimos anos e em curso. Compilações dos trabalhos com mais interesse podem encontrar-se nas seguintes publicações: